近日，信立泰宣布，其引进的创新基因编辑药物YOLT-101注射液（下称“YOLT-101”）已获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可。拟开发适应症杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)^[1]。

YOLT-101由包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中的YolBE（碱基编辑器）和引导RNA（gRNA）组成。YOLT-101通过LNP介导的肝脏靶向作用，经肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的内吞进入肝细胞，释放碱基编辑器和gRNA，两者形成YolBE-gRNA复合体，靶向PCSK9基因特定序列，在特定位点进行碱基编辑，从而关闭基因表达，抑制PCSK9对LDLR的降解，增加LDLR与LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的结合，从而有效清除血液中LDL-C，以期最终达到治疗家族性高胆固醇血症的目的。

目前，在临床实践中，主要降胆固醇药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂及其他降脂药。PCSK9靶点是一个经典的胆固醇代谢相关基因，一小部分人天然PCSK9基因具有功能缺失突变，大量人类遗传学研究数据表明，携带PCSK9功能缺失突变的个体血液中LDL-C含量显著降低，对心血管疾病有明显的保护作用。近年来，临床研究发现PCSK9单克隆抗体无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清LDL-C水平，同时可改善其他血脂指标，并明显增加心血管获益。基于多项循证医学研究，多个国内及欧美的血脂指南或共识对PCSK9抑制剂进行了推荐。

相比较现有PCSK9抗体、siRNA药物等治疗方法，YOLT-101作为PCSK9碱基编辑药物，可在DNA水平编辑PCSK9基因的单个碱基，降低靶蛋白表达。如能研发成功并获批上市，将有望显著提高家族性高胆固醇血症患者服药依从性，为患者提供更便捷的全新治疗选择。

关于家族性高胆固醇血症（FH）

家族性高胆固醇血症（FH）是由LDL-C代谢的关键基因发生致病性突变所引起一种常染色体遗传病，FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病风险明显增高。FH 的知晓率和诊断率均非常低，大多数国家的诊断率<1%，治疗状况更差^[2]。目前FH的治疗手段包括生活方式干预、降脂药物治疗、脂蛋白血浆置换及肝移植手术治疗等。其中，最主要的治疗方式为服用降脂药物。临床上对FH患者通常采取他汀类药物、依折麦布与PCSK9抑制剂三联疗法，但基于现有的治疗手段，患者在治疗过程中往往面临疗效欠佳、药物副作用无法耐受、需终身用药而依从性差等许多难题。

参考文献：

[1] 深圳信立泰药业股份有限公司关于YOLT-101获得临床试验默示许可的公告.

[2] 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识.

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3. 本文提及的药物和相关适应症尚未在中国获批。

关于信立泰

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